Perteneciente al linaje de los Cárdenas, con casa soberana en Vizcaya y, dentro de él, a la rama troncal de los señores de la villa de Cárdenas, duques de Maqueda y marqueses de Elche, Juan Manrique de Cárdenas fue el cuarto hijo del matrimonio formado por Bernardino de Cárdenas y Portugal, III duque de Maqueda, marqués de Elche, adelantado mayor del reino de Granada, alcalde mayor de Toledo, virrey y capitán general de Cataluña y Sicilia, y de Luisa Manrique de Lara y Acuña, V duquesa de Nájera, condesa de Treviño y de Valencia de Don Juan.

Juan Manrique de Cárdenas realizó la mayor parte de su carrera militar en tierras italianas, donde en 1617 se distinguió en la toma de Vercelli, sirviendo de capitán de caballos corazas. En septiembre de 1621 Felipe IV le nombró maestre de campo del Tercio de Saboya. El Rey, además, quiso recompensar los méritos de Juan concediéndole la futura sucesión de la encomienda de Villarrubia de Ocaña, de la Orden de Santiago, que en ese momento disfrutaba Jerónimo Carrafa, príncipe de Montenegro. En noviembre de 1621, Juan solicitaba plaza de consejero en el Consejo Secreto de Milán, lo que también se le concedió. [...]